В 1825 г. Верховный суд США в одном из решений формулирует Доктрину открытия, согласно которой право на земли «открытых» земель принадлежит тем, кто их «открыл», а коренное население сохраняет право проживания на них, но не собственности на землю. На основании данной доктрины уже в 1830 г. принят Закон о переселении индейцев, жертвами которого становятся Пять цивилизованных племён.
26 февраля 1860 года на острове Индиан-Айленд, у побережья северной Калифорнии шесть местных жителей, землевладельцев и бизнесменов, устроили резню индейцев племени Вийот, убив топорами и ножами по крайней мере 60, и возможно более чем 200 женщин, детей и стариков.
В 1867 году появляется Закон о переселении индейцев в резервации. Индейские резервации зачастую создавались в непригодных для сельского хозяйства местях. Большие резервации расположены на плато Колорадо в штате Аризона (племя навахов), в горах на севере штата Юта, на Великих равнинах в штатах Северная Дакота и Южная Дакота, по течению реки Миссури (племя индейцев сиу), на межгорном плато в штате Вайоминг и в предгорьях Кордильер в штате Монтана (индейцы-шайенны). Большое число резерваций находится вдоль границы США и Канады.
29 декабря 1890 года в окрестности города Вундед-Ни штата Южная Дакота, в результате хаотичной перестрелки, начавшейся из-за случайного выстрела в процессе разоружения племени Лакота армией США, погибло около 150 индейцев, и около 50 получили ранения. Здесь индейцы собрались, чтобы провести популярные у них «пляски духов».
В XIX веке имело место широкомасштабное истребление бизонов, ослабившее многие племена прерий. По оценкам исследователей, в 1800 году численность бизонов составляла 30-40 миллионов животных, а к концу века они были истреблены почти поголовно: осталось менее одной тысячи.
Американский генерал Филип Шеридан писал: «Охотники за бизонами сделали за последние два года больше для решения острой проблемы индейцев, чем вся регулярная армия за последние 30 лет. Они уничтожают материальную базу индейцев. Пошлите им порох и свинец, коли угодно, и позвольте им убивать, свежевать шкуры и продавать их, пока они не истребят всех бизонов!». Шеридан в конгрессе США предлагал учредить специальную медаль для охотников, подчёркивая важность истребления бизонов.
В 1850 года на первой сессии Законодательное собрание Калифорнии приняло «Закон об управлении и защите индейцев» который обозначил принципы будущих взаимоотношений между белыми и индейцами. Предоставляя индейцам некоторую юридическую защиту, Акт тем не менее зафиксировал неравенство белых и индейцев перед законом и положил начало широкому злоупотреблению в отношении использования индейцев в качестве рабочей силы, хотя и разрешая им проживать на частных землях. В течение 1851 и 1852 годов Законодательное собрание Калифорнии одобрило выделение 1,1 миллиона долларов на вооружение и содержание отрядов милиции для «подавления враждебно настроенных индейцев» и 1857 году выпустило бонды на сумму 410 тыс. долларов для тех же целей. Хотя, теоретически имело целью разрешить конфликты между белыми и индейцами, эти выплаты только стимулировали формирование новых отрядов добровольцев и попытку уничтожить всех индейцев в Калифорнии.
На уровне местных муниципалитетов практиковались вознаграждения за убитых индейцев. Власти Шаста-Сити в Северной Калифорнии выплачивали 5 долларов за голову индейца в 1855 году, поселение вблизи Марисвилла в 1859 году выплачивало вознаграждение из пожертвованных населением средств «за каждый скальп или другое убедительное подтверждение», что индеец был убит. В 1861 году в округе Техама существовали планы создания фонда «на оплату за скальпы индейцев» и двумя годами позже в Хани-Лейк выплачивали 25 центов за скальп индейца.
Немецкий этнолог Густав фон Кенигсвальд сообщил, что члены антииндейской милиции "отравили стрихнином питьевую воду деревни Кайнганг… вызвав смертельный исход приблизительно двух тысяч индейцев всех возрастов"...